飛沫感染や接触感染により感染し、7～16日の潜伏期間 を経て発症する。
40℃前後の高熱、頭痛・腰痛などの初期症状がある。
発熱後3～4日目に一旦解熱して以降、頭部、顔面を中心 に皮膚色と同じまたはやや白色の豆粒状の丘疹が生じ、全 身に広がっていく。
7～9日目に再度40℃以上の高熱になる。これは発疹が 化膿して膿疱となる事によるが、天然痘による病変は体表 面だけでなく、呼吸器・消化器などの内臓にも同じように 現われ、それによる肺の損傷に伴って呼吸困難等を併発、 重篤な呼吸不全によって、最悪の場合は死に至る。
2～3週目には膿疱は瘢痕を残して治癒に向かう。 治癒後は免疫抗体ができるため、二度とかかることはな いとされるが、再感染例や再発症例の報告も稀少ではある が存在する。 天然痘ウイルスの感染力は非常に強く、患者のかさぶたで も1年以上も感染させる力を持続する。天然痘の予防は種 痘が唯一の方法であるが、種痘の有効期間は5年から10年 程度である。何度も種痘を受けた者が天然痘に罹患した場 合、仮痘（仮性天然痘）と言って、症状がごく軽く瘢痕も 残らないものになるが、その場合でも他者に感染させる恐 れがある。